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研究發(fā)現(xiàn)USP25基因或成阿爾茨海默病潛在治療新靶點

2022-03-21 11:09:32來源：健康報

廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所王鑫、許華曦教授課題組和溫州醫(yī)科大學(xué)宋偉宏教授課題組合作，近日在國際學(xué)術(shù)期刊《臨床研究雜志》上發(fā)表了關(guān)于阿爾茨海默病治療的最新研究成果論文。研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了唐氏綜合征(又稱21三體綜合征)加劇阿爾茨海默病神經(jīng)病理發(fā)生的分子機(jī)制，進(jìn)一步揭示了泛素特異性蛋白酶USP25可同時抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活和β-淀粉樣蛋白(Aβ)產(chǎn)生。

此外，該研究還利用USP25小分子抑制劑，成功減輕了阿爾茨海默病小鼠模型的淀粉樣病理變化變化并抑制其相關(guān)認(rèn)知缺陷。這預(yù)示著，USP25基因可能成為阿爾茨海默病潛在的治療新靶點。

作為最常見的神經(jīng)退行性疾病，阿爾茨海默病主要表現(xiàn)為記憶和認(rèn)知能力減退。唐氏綜合征是早發(fā)型阿爾茨海默病的一個重要風(fēng)險因素，有2/3的唐氏綜合征患者在60歲左右會發(fā)展出阿爾茨海默病的癡呆癥狀，這一比例遠(yuǎn)高于正常人群。

王鑫介紹，唐氏綜合征是最為常見的智力障礙疾病，致病因素是患者體內(nèi)多出了一條21號染色體，該染色體會加劇阿爾茨海默病的關(guān)鍵病理特征——淀粉樣斑沉積。研究發(fā)現(xiàn)，淀粉樣斑由Aβ異常聚集形成，可促進(jìn)神經(jīng)纖維纏結(jié)形成并激活膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)炎癥反應(yīng)。所以，研究團(tuán)隊從這條21號染色體編碼的基因入手，順藤摸瓜探尋可能導(dǎo)致老年癡呆的元兇。

研究團(tuán)隊最終找到了USP25這個關(guān)鍵基因。研究發(fā)現(xiàn)，敲除阿爾茨海默病小鼠模型的USP25基因可明顯改善小鼠學(xué)習(xí)和記憶能力，其作用機(jī)制是抑制了腦內(nèi)神經(jīng)炎癥和Aβ沉積。王鑫說，盡管敲除USP25基因可以很好地治療阿爾茨海默病小鼠模型的認(rèn)知缺陷，但在臨床上，仍無法通過基因敲除的方法來治療阿爾茨海默病患者。因此，基于USP25去泛素化蛋白酶的特征，該研究團(tuán)隊進(jìn)行了小分子抑制劑的篩選，并最終找到一種小分子化合物——USP25抑制劑。

該小分子化合物表現(xiàn)出良好的血腦屏障透過性。給藥一個月后，小鼠未表現(xiàn)出明顯的毒性反應(yīng)。而且，該小分子化合物能夠同時抑制小鼠身上的小膠質(zhì)細(xì)胞激活和淀粉樣蛋白產(chǎn)生，改善阿爾茨海默病小鼠的認(rèn)知功能。(特約記者鄭藝姝 )

關(guān)鍵詞：研究發(fā)現(xiàn) 阿爾茨海默病潛在治療新靶點小分子抑制劑